PROJETS FINANCES EN COURS
Microbiome et métabolisme des xénobiotiques / réponse aux médicaments
ANR 2019 - TrilliAED. Le microbiome intestinal associé à la réponse aux anti-épileptiques chez les enfants épileptiques
La pharmacorésistance aux antiépileptiques (AED, ~30 moléc.) constitue un fardeau majeur pour les patients et la société, avec environ 25% des 70 millions de patients épileptiques dans le monde résistants aux médicaments.
Les objectifs du projet TrilliAED sont les suivants : i) évaluer le lien entre le microbiome intestinal et la réponse aux médicaments antiépileptiques chez l'enfant, ii) comprendre le rôle précoce de ce microbiome dans la réponse aux AEDs, iii) déterminer si et comment certains profils microbiens pourraient maintenir ou renforcer l'efficacité des AED, en minimisant également les effets indésirables et iv) stratifier les patients afin de proposer des options thérapeutiques appropriées au début du développement de la maladie en mettant en œuvre une approche "microbiomique" innovante, et améliorer l'efficacité de ces molécules importantes et abordables.
https://anr.fr/Projet-ANR-19-CE17-0033
Coordination : Patricia LEPAGE / PhylHom – Micalis
Partenaires : APHP Robert Debré (S. Auvin)
INRAE Institut Micalis (L. Naudon et N. Lapaque)
CEA SPI SmartMS Platform (A. Pruvost)
ANR 2017 – GUMME. Effets des perturbateurs endocriniens sur le microbiote intestinal de l’enfant : l’axe de communication entre l’intestin et le cerveau
L’objectif général du projet GUMME est de contribuer à la compréhension des liens entre l’exposition précoce aux PE (PFC, phénols, phtalates), le microbiote intestinal et le neurodéveloppement jusqu’à 3 ans.
Les objectifs spécifiques sont :
> de fournir une description du microbiote intestinal et de son évolution dans les 3 premières années de vie dans de vastes cohortes de la population générale ;
> etiologie : a. de confirmer un effet de PFC sur le microbiote intestinal (analyse confirmatoire) b. de décrire une influence possible de l’exposition aux phénols et phtalates sur le microbiote intestinal dans l’enfance (analyse exploratoire) ; c. de décrire l’effet des substances chimiques identifiées dans les étapes a et b sur des cultures in vitro des espèces du microbiote intestinal touchées.
> de caractériser le lien entre le microbiote infantile et le neurodéveloppement : a. de décrire les liens possibles entre la composition et les fonctions exprimées dans le microbiote intestinal précoce et le neurodéveloppement ; b. en fonction des résultats précédents, de réaliser une analyse de médiation quantifiant la part de l’effet éventuel de PE sur le neurodéveloppement influencée par les variations du microbiote intestinal
https://anr.fr/Project-ANR-17-CE34-0013
Coordination : Rémy SLAMA, IAB - Institute for Advanced Biosciences, CR UGA/Inserm/CNRS
Partenaires : Contaminants, Diet and Microbiota - Exposure and Epidemiology
INRAE – Institut Micalis – PhylHom (P. Lepage)
IAB - Inserm U1209 IAB - Institute for Advanced Biosciences, CR UGA / Inserm
ANR 2018 – EmergingMYCO. Les mycotoxines émergentes : un nouveau risque pour l'Homme et les animaux ?
Les mycotoxines produites par certaines moisissures contaminent plus de 70% des céréales dans le monde et posent des problèmes de santé. Ainsi chez l’homme, des doses faibles à modérées peuvent induire un retard de croissance, un dysfonctionnement immunitaire et contribuer à l’apparition de cancers. Chez les animaux, elles entraînent souvent une baisse des performances. En Europe, les conditions climatiques favorisent la contamination par les moisissures du genre Fusarium dont les principales toxines (déoxynivalénol, fumonisines, zéaralénone) sont réglementées dans les aliments pour l’homme et les animaux. Cependant, les Fusarium produisent d'autres mycotoxines (beauvericine, enniatines, apicidine, aurofusarin…) moins bien décrites dites émergentes. On connaît peu leur occurrence car elles ne sont pas dosées en routine. Leur toxicité est également très peu connue. Ce projet vise à (i) réaliser une enquête à grande échelle sur la présence des mycotoxines émergentes dans les céréales françaises et déterminer la relation entre leur concentration et les pratiques agricoles et (ii) évaluer leur impact seules ou en mélange avec les mycotoxines réglementées, chez l’homme et le porc. Nous étudions notamment leurs effets sur les fonctions intestinales et hépatiques et sur le microbiote intestinal en utilisant des modèles in vitro, ex vivo et in vivo.
https://anr.fr/Projet-ANR-18-CE34-0014
Coordination : Philippe PINTON – INRAE Unité Toxalim
Partenaires : INRAE – Institut Micalis – PhylHom (P. Lepage)
CNRS DR12_ISM2, Institut des Sciences Moléculaires de Marseille
BAYER S.A.S.
INRAE - TOXALIM
Modulation du microbiome comme levier préventif et thérapeutique
PHRC 2019 – PICASSO. Essai prospectif randomisé évaluant la tolérance et l'efficacité de la transplantation fécale chez les patients atteints de mélanome traités par anti CTLA-4 et anti PD1
Nos travaux antérieurs suggèrent que les patients atteints de mélanome métastatique dont le microbiome intestinal est colonisé par des bactéries eubiotiques ont une réponse anticancéreuse plus forte à l’ipilimumab et au nivolumab.
Deux études récentes ont été réalisées chez des patients atteints de mélanomes métastatiques réfractaires à l’immunothérapie par anti PD1. Ces patients ont reçu une transplantation fécale (par des selles de malades atteints de mélanome, qui avaient répondu aux anti PD1 en même temps que la poursuite du traitement par anti PD1). Les résultats de ces études sont prometteurs : certains malades qui étaient réfractaires à l’immunothérapie ont répondu à l’immunothérapie après avoir reçu la transplantation fécale.
Le projet PICASSO porte sur l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité du traitement du mélanome par une transplantation de microbiote fécal administrée en plus du traitement habituel qui consiste en une immunothérapie associant l’ipilimumab (inhibiteur de CTLA-4) et le nivolumab (inhibiteur de PD-1).
Nous allons comparer la transplantation fécale par l’utilisation du MaaT013, médicament composé d’espèces bactériennes obtenues à partir des selles de plusieurs donneurs sains, à un placebo (copie du médicament ne contenant pas de produit actif).
Coordination : Franck CARBONNEL – Service de Gastroentérologie, APHP Bicêtre
Partenaires : Institut Gustave Roussy (C. Robert, N. Chaput)
INRAE – Institut Micalis – PhylHom (P. Lepage)
PHRC International 2020 – PARADISE. Essai thérapeutique randomisé dans la maladie de Crohn active de l'enfant et de l’adulte : Comparaison d'un régime alimentaire d'exclusion aux corticoïdes
Le régime d'exclusion pour la maladie de Crohn (CDED) est élaboré pour réduire l'exposition aux composants alimentaires pouvant avoir des effets délétères sur le microbiome, la barrière intestinale et l'immunité intestinale. C’est un régime alimentaire complet couplé à une nutrition entérale partielle. L'objectif principal de cet essai est d'évaluer si la CDED est supérieure aux corticostéroïdes, en termes de réponse endoscopique, chez les patients atteints de la MC active. Le critère d'évaluation principal est la réponse endoscopique à la semaine 16, sans corticostéroïdes ni autre intervention thérapeutique, évaluée par un panel centralisé, anonyme et aveugle, à double lecture de la capsule panentérique PillCam Crohn's Capsule. Il s'agit d'un essai de supériorité multicentrique, ouvert, comparatif, randomisé, 2:1, contrôlé, en simple aveugle. Quatre-vingts patients âgés de 16 à 70 ans seront randomisés entre la CDED (n=56) et les corticostéroïdes (n=24) dans des centres en France, en Israël et aux Pays-Bas. L’un des objectifs secondaires est de comparer le microbiome intestinal dans les 2 bras de l’étude (CDED vs corticostéroïdes) à la baseline, en semaine 6 et semaine 16. La composition et les fonctions du microbiome seront déterminées. Les modifications des composantes en autres microorganismes (protistes, fungi, et virus) seront également évaluées.
Coordination : Franck CARBONNEL – Service de Gastroentérologie, APHP Bicêtre
Partenaires principaux : Department of Gastroenterology & Hepatology, Amsterdam UMC (G. D’Haens)
Department of Gastroenterology, Tel Aviv Medical Center, Israel (N. Maharshak)
INRAE – Institut Micalis – PhylHom (P. Lepage)
PHRC 2020 – ASCENSION. Etude randomisée comparant l’ajout de la Crohn’s Disease Exclusion Diet (CDED) on top d’un traitement standard versus un traitement standard seul chez les patients pédiatriques atteints d’une maladie de Crohn instable
Dans le contexte de la maladie de Crohn, les stratégies de traitement actuelles visent à réduire l'inflammation intestinale (et systémique). Les immunomodulateurs (IM), tels que les thiopurines ou le méthotrexate et les molécules biologiques (B), telles que les anticorps anti-TNF, anti-intégrine ou anti-IL23 sont utilisés avec succès pour la majorité des patients. Cependant, certains patients, en particulier dans le groupe d'âge pédiatrique, ne répondent pas au traitement standard, échappant à la rémission, ce qui peut nécessiter l'association de plusieurs IM/B. Environ 30 % des patients perdent leur réponse à un traitement efficace. En outre, les patients et les familles sont très réticents à l'utilisation des IM/B en tant que médicaments à vie, notamment en raison des effets secondaires potentiels, dont le cancer, les lymphomes, les infections graves ou les maladies immunitaires liées aux médicaments. Ceci est particulièrement important pour les enfants/adolescents atteints de MC, potentiellement exposés pendant plusieurs décennies à divers IM/B. L’objectif du projet ASCENSION est de déterminer si, chez des enfants/adolescents atteints de la MC et ne répondant pas au traitement médical standard ou rechutant, l’ajout d’un régime spécifique, le régime d'exclusion pour la maladie de Crohn (CDED), pourrait offrir un avantage significatif pour maintenir la rémission pendant au moins 12 mois sans risque d'effets secondaires supplémentaires liés aux médicaments. L’impact de la stratégie nutritionnelle sur le microbiome intestinal des enfants atteints de MC est également évalué et le rôle médiateur du microbiome est questionné.
Coordination : Frank RUEMMELE - Gastroentérologie pédiatrique, Hôpital Necker Enfants Malades
Partenaires : Hôpital Mère Enfant, CHU Lyon (R. Duclaux-Loras)
CHU Caen Normandie, Gastroentérologie pédiatrique (C. Dupont)
Hôpital de la Timone, Gastroentérologie pédiatrique, Marseille (C. Roman)
INRAE – Institut Micalis – PhylHom (P. Lepage)
Microbiome et Santé humaine
ANR 2021 - RESTOGUT. Restaurer l’autophagie pour supprimer les effets délétères du régime occidental et de la colonisation par des bactéries pathogènes sur l’homéostasie intestinale
Des polymorphismes dans les gènes de l’autophagie qui conduisent à une autophagie dérégulée, le régime alimentaire occidental ainsi qu’une colonisation anormale de la muqueuse iléale par des E. coli adhérents et invasifs (AIEC) ont été révélés comme des facteurs de risque de la maladie de Crohn (MC). Ce projet vise à (i) étudier l’effet du régime alimentaire occidental sur l'autophagie, (ii) examiner l’impact de la combinaison du régime alimentaire occidental et de la susceptibilité génétique de l’hôte (autophagie dérégulée) sur l’homéostasie intestinale, le microbiote intestinal et la défense contre les AIEC, et (iii) identifier les espèces bactériennes et leurs métabolites qui pourraient exercer des effets bénéfiques sur l’homéostasie intestinale via la modulation de l'autophagie. Ainsi, ce projet contribuera à une meilleure compréhension de l'étiologie de la MC et, à l’avenir, au développement de thérapies personnalisées basées sur la modulation de l’autophagie.
Coordination : Hang NGUYEN - M2iSH, U1071 Inserm, Université Clermont Auvergne
Partenaires : INRAE – Institut Micalis – PhylHom (P. Lepage)
IRSD (F. Barreau), INSERM 1220 Unit, Toulouse
ANR 2018 – MUCIGAN. Rôle des bactéries mucinophiles et CARD9 dans la Néphropathie à IgA
La néphropathie IgA (NIgA) est une des maladies rénales les plus répandues dans le monde et représente une cause majeure d'insuffisance rénale qui est associée à des infections microbiennes au niveau des sites muqueux. Nos données préliminaires montrent que le microbiote des patients NIgA est associé à des proportions accrues de certains genres bactériens par rapport aux patients atteints d'autres maladies rénales chroniques. De plus, les niveaux d'Akkermansia muciniphila sont significativement corrélés avec les taux IgA1 dégalactosylées circulant dans les fèces des patients NIgA. Ces résultats suggèrent un lien entre la dysbiose microbienne et la NIgA.
Pour explorer la relation entre A. muciniphila, Gd-IgA1 et CARD9 en utilisant un modèle de souris transgénique développé par les partenaires et des échantillons de patients, nos objectifs sont de : 1. Caractériser le microbiote intestinal chez les patients et chez la souris alpha1KICD89Tg. 2. Définir le rôle des bactéries mucinophiles dans la pathogénicité de la NIgA. 3. Caractériser le rôle de CARD9 et du CD89 dans la dysbiose. 4. Développer des nouveaux traitements chez la souris alpha1KICD89Tg.
https://anr.fr/Projet-ANR-18-CE14-0030
Coordination : Renato MONTEIRO - Centre de recherche sur l'inflammation, APHP Bichat
Partenaires : INRAE – Institut Micalis – PhylHom (P. Lepage)
LBM Laboratoire des biomolécules
CRI Centre de recherche sur l'inflammation
PROJETS ANTERIEURS
Nutriperso. Tailoring food and dietary recommendations to prevent chronic diseases : health, social and economic issue
Financement Lidex Paris Saclay 2017-2020
Coordinateur : L.G. Soler (INRA)
Partenaires : INRA UR 1303 Aliss, INRA UR Micalis, INSERM CESP, UMR INRA‐APT PNCA, UMR INRA‐APT GMPA, UMR INRA‐APT Genial, CEA‐List , CNRS‐INRIA‐LRI‐Université Paris‐Sud Research group TAO, UMR CNRS I3 et Telecom ParisTech SHS.
Modelling gut microbiota
Financement : INRA MEM
The gut microbial community is a highly complex ecosystem, harboring a high taxonomic diversity. The gut microbiota plays an important role in the health and well-being of its host. Our aim is to develop mathematical, data analysis and modelling approaches to help integrate knowledge and data. We work on knowledge based dynamic models but also design new models, hypothesis driven, to analyze metagenomic datasets. Our team and Béatrice Laroche (MAIAGE) have been collaborating since 2007 and we co-supervise Sébastien Raguideau's PhD.
CorioFunc. Fonctions et adaptation métabolique des Coriobacteriaceae, une famille microbienne dominante de l’intestin, dans le contexte du métabolisme des lipides
Partenaires : T. Clavel (TUM, Freising, Co-PI), S. Rohn (Institute of Food Chemistry, University Hamburg), P. Gérard (INRA-MICALIS)
Financement : ANR Blanc International 2014
http://www.agence-nationale-recherche.fr/projet-anr/?tx_lwmsuivibilan_pi2%5BCODE%5D=ANR-13-ISV3-0008
L’objectif principal du projet CorioFunc est d’étudier l’impact de la conversion bactérienne des composés dérivés du cholestérol sur le métabolisme lipidique de l’hôte et le développement de la stéatose hépatique non alcoolique par les bactéries de la famille des Coriobacteriaceae.
De récents travaux sur modèles expérimentaux ont permis de montrer que la prévalence des séquences d’ADNr 16S assignées à la famille des Coriobacteriaceae est fonction du génotype de l’hôte et positivement corrélée aux taux de triglycérides hépatiques ainsi qu’aux niveaux plasmatiques de cholestérol non-HDL. Bien qu’encore peu étudié, le métabolisme des acides biliaires par les microorganismes intestinaux est considéré comme un facteur influençant fortement le métabolisme lipidique de l’hôte. Nous avons récemment démontré, à l’aide d’expériences de transfert de microbiote dans un modèle murin, le rôle clef joué par le microbiote intestinal dans le développement de pathologies hépatiques (stéatose hépatique non alcoolique). Cependant, les mécanismes moléculaires associés à cet effet sont encore peu décrits. De plus, le métabolisme des corticostéroïdes endogènes par les bactéries intestinales reste lui aussi mal connu.
La combinaison d’expertises spécifiques aux équipes Françaises et Allemandes impliquées dans le projet CorioFunc nous permettra de caractériser l’importance écologique et patho-physiologique des Coriobacteriaceae au sein de l’écosystème intestinal et plus globalement à l’échelle systémique.
NeoMAIT. MAIT cells and microbiota colonization in preterms
Financement ANR PRTS 2014 http://www.agence-nationale-recherche.fr/?Project=ANR-14-CE15-0005
Given the potential importance of MAIT cells in protection from microbial infections at epithelial surfaces, we investigate the maturation dynamics of MAIT cells in relation with gut microbiota diversity and function during the neonatal period. Our study combine multiparametric phenotypic and functional characterization of MAIT cells with microbiota analysis (high throughput sequencing, metagenomics, Rib microbiology) to determine how the presence or functionality of MAIT cells is influenced by the gut microbiota, and vice versa.
Partenaires :
Lidex ALias
Partenaires : INRA PNCA (D. Tomé), GMPA (I. Souchon), GENIAL (C. Michon)
Epiflore. Ecosystème intestinal du grand et très grand prématuré: analyse du microbiote, implications cliniques à court et long terme
Partenaires : MJ Butel (Univ Paris V, Coord.), PY Ancel (INSERM U953)
Financement : ANR Blanc 2013
http://www.agence-nationale-recherche.fr/projet-anr/?tx_lwmsuivibilan_pi2%5BCODE%5D=ANR-12-BSV3-0025
Le projet EPIFLORE a pour but de faire une analyse à large échelle de l’établissement du microbiote chez le grand prématuré. Ce projet profite de l’opportunité de 2 cohortes françaises qui ont débuté en 2011 : (1) EPIPAGE 2 qui a inclus tous les prématurés nés en France et (2) ELFE qui a inclut tous les nouveau-nés à terme et les prématurés d’âge gestationnel élevé. Tous les enfants inclus seront suivis jusqu'à 12 ans. Le projet EPIFLORE a 3 objectifs: (1) étudier à grande échelle le microbiote intestinal spécifique de nouveau-nés grands prématurés avec une approche multicentrique prenant en compte la variabilité interindividuelle et la variabilité liée au centre, (2) de relier la grande prématurité au développement de pathologies à court et plus long terme et (3) de rechercher des relations entre le profil du microbiote et le développement de sepsis ou d’ECUN. Six cent soixante enfants provenant de 19 centres de soins intensifs de niveau III et appartenant à la cohorte EPIPAGE 2 ont été inclus. La comparaison des enfants appartenant à ces 2 cohortes permettra de déterminer le risque pour un grand prématuré de développer des pathologies à court et long terme.
ClosNEC. Clostridium et physiopathologie de l’entérocolite ulcéronécrosante du nouveau-né : approches clinique et moléculaire
Partenaires : J. Aires (Univ Paris V, Coord.), JC. Rozé (CHU de Nantes), S. Rabot (INRA-ANAXEM-Micalis)
Financement : ANR PRTS 2013
http://www.agence-nationale-recherche.fr/projet-anr/?tx_lwmsuivibilan_pi2%5BCODE%5D=ANR-13-PRTS-0018
L’entérocolite ulcéronécrosante (ECUN) est une pathologie digestive touchant les prématurés avec une morbi-mortalité élevée. Si sa physiopathologie reste mal connue, la colonisation intestinale bactérienne du prématuré est un facteur de risque. L’implication bactérienne dans l’ECUN repose sur la fermentation du lactose non digéré dans l’intestin grêle par les bactéries coliques conduisant à une hyper-production de métabolites impliqués dans la genèse des lésions. Les signes cliniques de l’ECUN sont cohérents avec une étiologie clostridienne. Ces bactéries, fréquement isolées à partir d’échantillons provenant de cas d’ECUN, provoquent en modèle animal de l'ECUN des lésions digestives reliées à l’hyperproduction d’acide butyrique, produit de fermentation du lactose.
Notre objectif est de démontrer l’implication biologique des clostridies dans l’étiologie de l’ECUN en comparant le microbiote des prématurés ayant ou non developpé une ECUN et de rechercher des biomarqueurs de pathogénicité. Ce projet apportera de nouvelles données cliniques et mécanistiques dans le but d’améliorer la prise en charge et la prévention de cette maladie digestive dramatique du grand prématuré.
